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Was bedeutet q4w?

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In einer multizentrischen Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Darbepoetin alpha bewertet, das wöchentlich QW, alle 3 Wochen Q3W und alle 4 Wochen Q4W bei anämischen Patienten mit Krebs verabreicht wurde, die nicht gleichzeitig eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhielten. Die 12-wöchigen placebokontrollierten, doppelblinden Q3W 6. Die Patienten wurden auf Veränderung der Hämoglobin-Endpunkte und Transfusionen roter Blutkörperchen, Serum-Darbepoetin-Alpha-Konzentration und Sicherheit untersucht.

In der 4. Weniger häufigen Verabreichung können Patienten mit chronischer Krebsanämie und ihre Pflegekräfte gleichermaßen davon profitieren. Krebspatienten entwickeln häufig eine Anämie, auch wenn sie keine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten.

Eine Anämie bei diesen Patienten kann das Ergebnis von Blutverlust, Hämolyse, Knochenmarkfehlfunktion aufgrund einer Tumorinvasion oder anderen Faktoren sein. Häufig ist die Ursache jedoch die Anämie der chronischen Krankheit Cartwright, 1966; Lee, 1983. Patienten mit Anämie einer chronischen Krankheit haben ein verkürztes Überleben der roten Blutkörperchen, für das die Erythropoese Miller et al., 1990, nicht kompensieren kann; Koeller, 1998; experimentelle Beweise zeigen, dass entzündliche Zytokine für die Störung der normalen Erythropoese verantwortlich sind Means et al., 1995; Jelkmann, 1988.

Dies geschieht durch mehrere charakteristische Mechanismen. Die Eisenverwertung scheint fehlerhaft zu sein, wie durch typischerweise niedriges Serumeisen in Gegenwart ausreichender oder erhöhter Eisenspeicher angezeigt wird. Lee, 1983; Means and Kranz, 1992; Moliterno und Spivak, 1996. Zusätzlich zeigen erythroide Vorläuferzellen des Knochenmarks eine stumpfe Reaktion auf Erythropoetin mit unzureichender Proliferation und einer niedrigen zirkulierenden Retikulozytenzahl. Means and Kranz, 1992; Moliterno und Spivak, 1996; Nowrousian, 1998.

Schließlich ist die Produktion von Erythropoetin selbst als Reaktion auf Anämie unzureichend. Im Vergleich zu Patienten ohne Krebs mit Eisenmangelanämie haben anämische Krebspatienten einen geringeren Anstieg des Erythropoietins aufgrund ihres Anämieniveaus. Ozguroglu et al., 2000.

Obwohl die Anämie bei chronischen Erkrankungen häufig leicht bis mittelschwer ist, kann dieser Grad der Anämie und die damit verbundenen Symptome das Leben von Patienten, die sich bereits in einem schlechten Gesundheitszustand befinden, erheblich beeinträchtigen. Es wurde gezeigt, dass Müdigkeit, Atemnot und Schwäche die Qualität des täglichen Lebens bei Krebspatienten signifikant beeinflussen. Cella, 1997a; Vogelzang et al., 1997; Curt, 2000. Studien an Patienten, die aufgrund chronischer Niereninsuffizienz über längere Zeiträume niedrige Hämoglobinspiegel aufweisen, deuten auf eine unbehandelte Anämie als unabhängigen Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen hin. Foley et al., 1996.

Die Behandlung mit rekombinantem humanem Erythropoetin rHuEPO zu einem früheren Zeitpunkt im Verlauf des Nierenversagens und die Korrektur des Hämoglobins auf höhere Werte sind Themen der aktuellen Debatte und Untersuchung in der Gemeinschaft der Nierenerkrankungen, da einige Hinweise darauf hindeuten, dass dieser Ansatz die Entwicklung oder Verschlechterung von Herzschäden einschließlich linker Schäden verhindern kann ventrikuläre Hypertrophie NKF Anemia Work Group, 1997; Obrador et al., 1999; Hayashi et al., 2000; Macdougall, 2000.

Darbepoetin alpha ist ein Protein, das die Erythropoese auf die gleiche Weise wie rHuEPO stimuliert, jedoch eine erhöhte Anzahl von Sialinsäureresten aufweist. Das Sialinsäure-haltige Kohlenhydrat von Erythropoetin bestimmt seine Serumhalbwertszeit Egrie et al., 1993, und Darbepoetin alpha hat in Tiermodellen und bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz MacDougall eine zwei- bis dreifach längere Serumhalbwertszeit als rHuEPO gezeigt et al., 1999; Egrie und Browne, 2001.

Bei Krebspatienten, die sich einer Chemotherapie unterziehen, erhöhte die Darbepoetin-Alpha-Therapie die Hämoglobinkonzentration, wenn sie wöchentlich QW oder alle 2 Q2W-, 3 Q3W- oder 4 Q4W-Wochen verabreicht wurde. Hedenus et al., 2002; Kotasek et al., 2002; Glaspy et al., 2002.

Die hier beschriebene Studie war die erste, die die Dosis, den Zeitplan und das pharmakokinetische Profil von Darbepoetin alpha bei Patienten mit Krebsanämie bewertete, eine Erkrankung, für die eine Dosierung in wöchentlichen Intervallen oder höher wertvoll wäre. Darbepoetin alpha wurde in einer von vier QW-Dosen von 0 verabreicht. Die institutionellen Überprüfungsgremien für jedes der 24 teilnehmenden Zentren in den USA genehmigten das Protokoll, und alle Patienten gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab, bevor studienspezifische Verfahren durchgeführt wurden.

Die Patienten erhielten derzeit keine Chemotherapie oder Strahlentherapie oder planten für mindestens 16 Wochen eine Chemotherapie. Dies war eine multizentrische Studie zur Dosis- und Zeitplanfindung bei Patienten mit nichtmyeloischen Tumoren, die derzeit keine Chemotherapie erhielten. In jeden Zeitplan wurden verschiedene Patienten aufgenommen. Im QW-Plan erhielten die Patienten eine 12-wöchige offene Therapie mit Darbepoetin alpha, die subkutan verabreicht wurde.

Die Q3W- und Q4W-Zeitpläne fanden nach Abschluss des QW-Zeitplans statt und waren doppelblind und placebokontrolliert. Die Patienten wurden in einem 3: Placebo-Patienten randomisiert und erhielten die Dosis von Darbepoetin alpha, für die sie während der Blindphase als Kontrolle dienten. In dieser Studie war keine Dosiserhöhung für ein unzureichendes Ansprechen zulässig. Wenn die Dosis reduziert wurde, blieb der Patient bis zum Ende des 12-wöchigen Behandlungszeitraums bei dieser Dosis. Predose- und 48-Stunden-Postdosis-Serumproben zur Bestimmung der Darbepoetin-Alpha-Konzentration wurden in einer Untergruppe von Patienten in den Wochen 1, 4 und 12 QW gesammelt; 1, 7 und 13 Q3W; und 1, 5 und 13 Q4W.

Placebo wurde in identischen Fläschchen geliefert. In allen drei Zeitplänen wurde die potenzielle Wirksamkeit von Darbepoetin alpha bewertet. Dieser Endpunkt ist eine häufig verwendete Messung der Reaktion in anderen Berichten in der Literatur Demetri et al., 1998; Gabrilove et al., 2001.

Die Inzidenz von Transfusionen roter Blutkörperchen wurde unter Verwendung einer Teilmenge des Analysesatzes bewertet. In anderen Studien zur Bewertung der Transfusionsanforderungen für rote Blutkörperchen Abels, 1992; Dammacco et al., 2001; Littlewood et al., 2001, wurden Behandlungseffekte erst nach 4 Wochen Behandlung beobachtet.

Daher wurde die Inzidenz von Transfusionen von Woche 5 bis zum Ende des Behandlungszeitraums analysiert. Die Sicherheit wurde in jedem Zeitplan bewertet, indem die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse nach Dosis und Behandlungsgruppe zusammengefasst und die Bildung von Antikörpern aus der Verabreichung von Darbepoetin alpha bewertet wurde.

Ein Radioimmunpräzipitations-Screening-Assay wurde verwendet, um die Seroreaktivität gegenüber Darbepoetin alpha nachzuweisen, und ein zellbasierter Bioassay, um neutralisierende oder hemmende Wirkungen auf die Aktivität von Darbepoetin alpha nachzuweisen.

Mit Ausnahme von Transfusionen roter Blutkörperchen wurden statistische Analysen an der Gruppe von Patienten durchgeführt, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhielten. Patienten mit mehr als einer Transfusion wurden bei der Berechnung der Transfusionsinzidenz nur einmal gezählt.

Die demografischen und klinischen Basismerkmale wurden unter Verwendung des Mittelwerts und der Standardabweichung s zusammengefasst. Der Anteil wurde geschätzt, indem 1 abzüglich der Kaplan-Meier-K-M-Schätzung der Überlebensfunktion zum Zeitpunkt des zuletzt beobachteten Endpunkts der K-M-Schätzung genommen wurde. Die Zeit bis zur hämatopoetischen Reaktion wurde als die Zeit vom Studientag 1 bis zum ersten Auftreten des relevanten Hämoglobin-Endpunkts berechnet.

Die Änderung des Hämoglobinkonzentrationsmittelwerts und des Standardfehlers s. Wenn ein Patient innerhalb von 28 Tagen vor dem Hämoglobinwert der letzten Behandlungsphase eine Transfusion hatte, wurde der Hämoglobinwert vor der Transfusion ersetzt, um die Wirkung der Transfusion auf die Hämoglobinkonzentration zu verringern.

Die pharmakokinetische Analyse wurde unter Verwendung nichtkompartimenteller Methoden durchgeführt. Nur sechs Patienten wurden in die 0 aufgenommen. Die demografischen und klinischen Grundmerkmale der Patienten waren im Allgemeinen zwischen den Kohorten einschließlich der Placebo-Kohorte gut ausgewogen. Tabelle 1.

Die häufigste Diagnose war Brustkrebs, aber ein großer Teil der Patienten mit anderen malignen Erkrankungen e. Die 6. Alle Patienten hatten mindestens 8 Wochen zuvor ihre letzte Chemotherapie erhalten und waren daher für die Studie geeignet. Die Disposition der in die Studie aufgenommenen Patienten ist in Abbildung 1 dargestellt. Keiner dieser Todesfälle wurde als mit der medikamentösen Behandlung in der Studie verbunden angesehen. Inzidenz von Patienten mit hämatopoetischer Reaktion: Zeit bis zur hämatopoetischen Reaktion: Die mediane Zeit bis zur hämatopoetischen Reaktion wurde in der Placebogruppe nicht erreicht und lag in den anderen Kohorten zwischen 27 und 57 Tagen, wobei die 4.

Inzidenz von Patienten, die eine Hämoglobinreaktion erreichen: In den Q3W- und Q4W-Zeitplänen wurde die 6. Änderung des Hämoglobins: Im QW-Zeitplan wurde eine Dosis-Wirkungs-Beziehung durch die mittlere Änderung der Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert bis zum Ende des Behandlungszeitraums vorgeschlagen mit dem größten Anstieg 2.

In den Q3W- und Q4W-Zeitplänen hatte jede Darbepoetin-Alpha-Kohorte einen mittleren Anstieg der Hämoglobinkonzentration von mindestens 1. Wenn nur diejenigen Patienten analysiert wurden, die mindestens 12 Wochen Behandlung abgeschlossen hatten i. Patienten, die während der verblindeten Phase der Studie ein Placebo erhielten und dann während der offenen Phase zur aktiven Behandlung übergingen, hatten während ihrer 12-wöchigen offenen Darbepoetin-Alpha-Behandlung einen Anstieg der Hämoglobinkonzentration mit mittleren Zuwächsen während dieser 12-wöchigen Behandlung 2.

Transfusionen roter Blutkörperchen: Während die Zulassungskriterien Patienten ausschlossen, die transfusionsabhängig waren, wurde die Inzidenz von Transfusionen im Verlauf der Studie bewertet. Ein Trend zu weniger Transfusionen bei höheren Darbepoetin-Alpha-Dosiswerten war in der QW-Tabelle Tabelle 2 ersichtlich.

Die Sicherheit wurde bewertet, indem die Inzidenz unerwünschter Ereignisse nach Dosis und Behandlungsgruppe zusammengefasst wurde. Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil von Darbepoetin alpha für alle drei Verabreichungspläne ähnlich. Es wurde kein Zusammenhang zwischen Dosis und unerwünschten Ereignissen festgestellt. Von diesen hatten 26 Patienten das Studienmedikament gemäß dem Protokoll zurückgehalten; Im Allgemeinen nahmen die Hämoglobinkonzentrationen bei diesen Patienten ab oder stabilisierten sich. Zu wenige Patienten erfüllten dieses Kriterium, um mögliche Unterschiede in der Inzidenz und Art der unerwünschten Ereignisse angemessen zu bewerten.

Vier Patienten 3. Dies war die erste Dosisfindungsstudie eines erythropoetischen Wirkstoffs bei Patienten mit Krebsanämie, die nicht gleichzeitig mit einer Chemotherapie behandelt wurden. Wie bei einer Anämie bei chronischen Erkrankungen zu erwarten, zeigten Laborindizes eine Unterdrückung des endogenen EPO und Hinweise auf eine beeinträchtigte Eisenverwertung. Über die 0 können nur wenige Schlussfolgerungen gezogen werden.

Die in dieser Studie beobachteten unerwünschten Ereignisse stimmten mit denen überein, die für eine ältere Population von Patienten mit Krebs und chronischer Anämie erwartet wurden, und waren für alle Dosen und Zeitpläne ähnlich. Unter Verwendung der Standard-Wirksamkeitsmessungen wurden die QW-Dosis-Kohorten 1 beschrieben. Ein Trend zur Verkürzung der Reaktionszeit mit zunehmender Dosis wurde auch beim QW-Verabreichungsplan für Darbepoetin alpha beobachtet. Die mittlere Hämoglobinkonzentration stieg um 1. Bei Patienten, die die 12-wöchige Behandlung abgeschlossen hatten, betrug der mittlere Anstieg im Allgemeinen 0.

Darbepoetin alpha erwies sich im Vergleich zu Placebo auch als wirksam, wenn es alle 3 oder 4 Wochen verabreicht wurde. Eine Bewertung der Effizienz von Darbepoetin alpha bei abnehmendem Verabreichungsplan ist in dieser Studie möglich. Der mittlere Hämoglobinanstieg für die Placebo-Kohorten, die in den zweiten 12 Wochen auf Darbepoetin alpha übergingen, war etwas höher als für die Darbepoetin alpha-Gruppen in den ersten 12 Wochen; Dies ist wahrscheinlich das Ergebnis einer Selektionsverzerrung, da sich die schwächeren Patienten aus der Studie zurückzogen.

Dass Placebo-Patienten in den ersten 12 Wochen keinen Anstieg des Hämoglobins aufwiesen, liefert zusätzliche Beweise dafür, dass diese Population aufgrund der Anämie chronischer Krankheiten wirklich anämisch war und sich nicht nur von einer vorherigen Chemotherapie erholte. Diese Studie war nicht darauf ausgelegt, die Wirkung auf Transfusionen endgültig zu bewerten, da sie eine relativ kleine Stichprobengröße zur Bewertung selten auftretender Ereignisse aufwies.

Die Zulassungskriterien minimierten den Eintritt von Patienten mit einem signifikanten Transfusionsbedarf, reduzierten wahrscheinlich auch die Anzahl der Transfusionen im Verlauf des 12-wöchigen Studienzeitraums und minimierten folglich die Unterschiede zwischen der Placebo- und der Behandlungsgruppe.

Die Transfusionsraten in den Darbepoetin-Alpha-Gruppen sind im Allgemeinen ähnlich denen, die in der Literatur für Patienten angegeben sind, die mit rHuEPO Glaspy et al., 1997, behandelt wurden; Demetri et al., 1998; Littlewood et al., 2001; Quirt et al., 2001. In ähnlicher Weise können aufgrund des explorativen Charakters dieser Studie keine schlüssigen Beweise für HRQOL geliefert werden.

Die Beziehung zwischen den FACT-F-Werten, insbesondere der Verringerung der Müdigkeit, und der hier beobachteten Hämoglobinkonzentration stimmt jedoch mit anderen Berichten überein, die eine verbesserte Linderung der vom Patienten berichteten Symptome einer Anämie mit steigenden Hämoglobinspiegeln gefunden haben. Glaspy et al., 1997; Gabrilove et al., 2001. Die häufige Gabe von rHuEPO kann für anämische Krebspatienten, die keine Chemotherapie erhalten, besonders unpraktisch sein, da dadurch möglicherweise Klinikbesuche erforderlich werden, die ansonsten nicht erforderlich wären, und ein belastendes Regime für diejenigen eingeführt wird, die mit a leben potenziell langfristiger Zustand.

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